Italia pe podiumul Științei. Prestigioasa revistă științifică americană l-a ales pe profesor Andrea Cossarizza să conducă webinar dedicat patogenezei Covid-19. 7.500 de accesări la cursul de formare, cea mai bună performanță de conectare stabilită de editor, în timpul căreia omul de știință născut în Friul a prezentat rezultate nepublicate ale analizelor efectuate de laboratorul său de la Universitatea din Modena și Reggio Emilia la pacienții cu coronavirus pozitiv.
Posibil noi strategii farmacologice la vedere? Asa pare.
Ce se întâmplă în timpul infecției cu virusul Sars-CoV-2
Cortina se deschide și ajunge un virus: începe „dansul” perfect coordonat al celulelor noastre. Cum reușește Sars-CoV-2 să descopere această sincronie perfectă? Din păcate, chiar și cea mai consacrată trupă de dans poate comite „pași” falși și poate afecta performanța. Profesorul Cossarizza încearcă să explice ce se întâmplă înainte și în timpul întreruperii pe scenă, folosind citometrie în flux și de instrumente tehnologice de ultimă oră care permit oamenilor de știință să urmărească expoziția cu încetinitorul. Dacă în condiții normale fiecare celulă își îndeplinește scrupulos sarcina, recrutează ajutoare diferite și cu instrumente specifice furnizate, în timpul infecției cauzate de virusul Sars-CoV-2 se împiedică, greșește coregrafia și brusc. Își pierde memoria și uită că are succes.
Celulele „își pierd memoria”
Acolo memorie sau capacitatea de a răspunde la agenți infecțioși întâlnită anterior, este una dintre caracteristicile principale ale imunității adaptive. Cu cât ne amintim mai repede cum să rezolvăm problema, cu atât ne recuperăm mai repede sănătatea. Memoria îi ajută pe „dansatorii noștri” doar atunci când știu deja rolul de jucat, când în schimb coregrafia este complet nouă trebuie să se aplice mai mult. Acest lucru se întâmplă pentru Sars-CoV-2. Un străin care îi obligă pe toți la ore grele de antrenament cu rezultate slabe. Nimeni nu înțelege cu adevărat ce să facă pe scenă.
Strategiile imunității
Strategiile prin care funcționează imunitatea specifică sunt imunitate umorală (prin anticorpi care circulă în sânge) și imunitatea mediată de celule. În acest caz, sunt gata să „efectueze” pentru a elimina microorganismele, limfocitele CD4 +, unde se află populațiile T helper 1, 2, (și altele), care secretă citokine (molecule) și amintesc alte leucocite pentru a „devora”. „agentul patogen, în timp ce CD8 + (citotoxic) condamnă celulele infectate la moarte și găsesc rezervorul de infecție.
Rolul limfocitelor Th17
Potrivit anunțului lui Cossarizza la webinarul Științei, un alt grup de celule „dansante” își face debutul pe scenă pentru Covid-19: „Sunt asistenții T 17 și sunt produși de familia CD4 +” - spune el - «Limfocitele Th17 au funcția fundamentală de recrutare și activare a neutrofilelor, celule care pot migra spre plămâni și sunt puternic implicate în patogeneza infecției ”.
Aceste limfocite secretă IL-17 (interleukina 17, o proteină produsă și de CD8 +) care la rândul său induce producerea altor citokine și chemokine în focarul inflamator: „În prezent există o strategie terapeutică care blochează IL-6 (o altă proteină, mediator al febrei și al răspunsurilor de fază acută) "- subliniază el -" dar această descoperire ar putea indica calea către noi abordări farmacologice bazate pe inhibarea IL-17 ".
Deoarece răspunsul la inflamație nu este suficient
Corpul complet de balet începe spectacolul. Câteva minute mai târziu, sportivii încep treptat să se retragă în culise și golesc scena. Start excelent, final rău.
Mai mult sau mai puțin acest lucru se întâmplă cu celulele care pleacă în număr mare pentru a-și exprima talentul pe scenă, dar se obosesc devreme și termină neîndemânatic spectacolul. Fără bisul tradițional: „Acest proces, pe care l-am văzut la pacienții analizați” - continuă el - „se numește activare, cea inițială masivă, epuizare (își pierd eficacitatea) și senescență (nu reușesc să se replice), de aceea pacienții devin limfopenici, adică numărul de celule T este redus drastic ».
Ce se întâmplă în plasma infectată
Modificarea populației de celule nu este singurul aspect care diferențiază pacienții cu Covid cu boală severă: "În plasmă găsim o mare varietate de citokine cu acțiune pro-inflamatorie eliberate nebunește fără coordonare»- remarcă el -„ răspunsul imun, stângaci și haotic devine deosebit de periculos pentru organismul nostru ”.
Testul echilibrului
Totul are o greutate. Aflăm amarnic după ce am mâncat 4 felii din tortul nostru preferat. Cântarul măsoară exact câte grame ne-a costat lăcomia pofticioasă „balanța” citometrelor de flux cântărește cantitatea de celule mai mult sau mai puțin pe care corpul o produce în prezența virusului, identificând cu certitudine cărei familii aparțin. Într-o dietă care se respectă, toți nutrienții trebuie să fie echilibrați și orice modificare poate provoca efecte vizibile asupra organismului, care se îngrașă sau subțire în funcție de aportul de elemente diferite și cu proprietăți diferite.
Ce schimbări în „dieta” sistemului imunitar în timpul Covid-19?
Analizele efectuate arată un scăderea celulelor CD4 + și CD8 + dar diferențe semnificative și modificări imune importante și între celulele naive (cele care trec prin organele limfoide secundare - splina și ganglionii limfatici - așteaptă să răspundă la un antigen), celulele efectoare (adică celulele care au dobândit capacitatea de a produce molecule pentru a elimina antigenul , inclusiv limfocitele T CD4 + și CD8 +), memoria (cele silențioase care sunt reactivate, datorită acțiunii citokinelor, numai atunci când recunosc un antigen deja întâlnit) și limfocitele T reglatoare.
Reacție imună și celule T reglatoare
Celulele T de reglementare (Treg), în special, sunt responsabile pentru o mare varietate de reacții imune. Sunt capabil să suprime fenomene autoimune, atenuează reactii alergice sau blocați respingerea unui transplant, dar au și capacitatea de a iinhibă un răspuns imun protector împotriva agenților patogeni sau a tumorilor. Dacă am deschide ușa unui străin, în cel mai scurt timp nu am putea găsi casa invadată de hoți și întorsă pe dos. Această caracteristică poate favoriza în mod clar progresia unei boli sau infecții: „Mai multe tipuri de celule Treg au crescut în sângele periferic al pacienților cu Covid-19 si plasma lor conține cantități mari de IL-10, o citokină antiinflamatoare produsă de aceste celule " - afirmă el - „ceea ce favorizează extinderea virusului”.
Ce ne spun analizele pacienților cu Covid-19
Conform datelor obținute din analiza pacienților cu boală severă, în populația CD8 + multe celule exprimă proteina CD57 (CD înseamnă cluster de diferențiere), considerat markerul senescență replicativă. Ce înseamnă? Aceeași populație de celule exprimă proteine diferite pe membrana exterioară. Aceste proteine pot transporta molecule în și din celulă pentru ao menține în viață, pot identifica celula ca făcând parte din același individ, sunt receptori care recunosc și leagă moleculele produse de alte celule: „În acest caz, CD57 este asociat cu îmbătrânirea umană și infecțiile cronice "- spune el -" prezența sa detectează deficiența funcțională a sistemului imunitar, de exemplu la pacienții cu boli autoimune, boli infecțioase, tumori și indică o susceptibilitate ridicată la moartea celulară ".
Moleculele care pot provoca inflamații
CD8 + sunt activate, dar nu pot suferi proliferare celulară, în ciuda capacității păstrate de a secreta citokine. Să ne imaginăm un antreprenor bogat, conștient că zilele sale sunt numărate, încredințează compania moștenitorilor incapabili să obțină profit, dar numai buni în risipirea activelor: „Activarea celulelor cu acest tip de epuizare implică nu numai lipsa expansiunii clonale (replicare), adică o celulă moare fără a putea reproduce înlocuitori eficienți "- spune el -" dar și producerea de molecule care pot provoca inflamații ".
Ce se întâmplă la vârstnici și la cei supraponderali
La pacienții vârstnici (chiar și la subiecții supraponderali) există și un proces de inflamație cronică nu este asociat cu infecții care poartă numele de inflamator (termen inventat acum 25 de ani de către însuși Cossarizza) și este accentuat odată cu avansarea vârstei pacienților: „Îmbătrânirea este adesea asociată cu o creștere a răspunsului inflamator care poate deveni dăunător” - spune el - „subiecți care reușesc să facă mai bine controlați acest fenomen și produceți mai multe molecule antiinflamatorii cu siguranță au șanse mai mari evita furtuna de citokine și depășește coronavirusul. Mulți centenari ne-au arătat deja acest lucru ».
Când virusul câștigă bătălia
Pacienții prezintă, de asemenea, o expresie ridicată a PD1 (moarte programată), o proteină de pe suprafața celulelor care reglează răspunsul sistemului imunitar în inducerea și menținerea toleranței periferice (capacitatea de a nu reacționa la antigenii produși de corpul nostru) și se ocupă de moarte celulară programată sau apoptoză. Când o celulă este deteriorată dincolo de capacitatea sa de a repara sau infectată cu un virus, aceasta este eliminată. Celulele infectate pot scăpa de această soartă datorită producției unei alte proteine, PD-L1. Avem un criminal condamnat la moarte, dar este eliberat de complicele său care se sustrage controlului gărzilor. legătură între PD-L1 și PD-1 pe limfocitele T killer naturale (important în recunoașterea și distrugerea cancerului sau a celulelor infectate) este deosebit de dăunător: „Previne atât activarea acestor limfocite, deci distrugerea celulei bolnave” - spune el - „cât și proliferarea, deci multiplicarea celulelor imune dedicate distrugerii agentului patogen. Virusul este în plină revoltă ”.
De ce tromboza
Printre moleculele importante care participă la inflamația corpului nostru în timpul infecției cu Sars-CoV-2,„IL-8 (interleukina 8): „Ar fi putut de o importanță deosebită, fiind capabil să recruteze neutrofile din sânge în țesuturile infectate sau rănite " - afirmă el - „producția sa poate fi indusă de o gamă largă de stimuli precum TNF-α (factor de necroză tumorală), bacterii, viruși și poate fi sintetizată de diferite tipuri de celule, inclusiv monocite, macrofage, celule endoteliale și epiteliale” .
Endoteliul este mucoasa interioară a vaselor de sânge, a inimii și a vaselor limfatice. Acesta îndeplinește numeroase funcții, inclusiv reglarea coagulării și a agregării plachetare. Când un virus respirator precum SARS-CoV - 2 intră în alveolă, celulele epiteliale alveolare sunt primele pe care le întâlnește și le infectează. IL-8 produs de țesuturile inflamate atrage și activează neutrofilele și macrofagele și este transportat în cele din urmă către celulele endoteliale: „Le deteriorează, induce activarea trombocitelor și tromboza intravasculară” - evidențiază - De fapt, mulți pacienți cu leziuni preexistente ale vaselor de sânge, cauzate de exemplu de diabet și hipertensiune, riscă să dezvolte boala într-o formă acută.
Alarmele susțin sistemul imunitar
Proteinele ucigașe includ, de asemenea, galectinele -3 și -9, care joacă rolul alarminelor și amplifică răspunsurile inflamatorii în timpul sepsisului sau infecției: "Acest lucru înseamnă că starea hiperinflamării, observată la pacienții cu Covid-19 " - confirmare - Este condus de o mulțime de molecule, inclusiv cele aparținând familiei galectinei, care acționează unul împotriva celuilalt și care ar putea deveni probabil ținte de droguri ”. Alarmele sunt semne de avertizare acea provin din celule „suferinde” sau pasiv din celule moarte și pot spori răspunsul sistemului imunitar. Să ne imaginăm că suntem răniți și avem ocazia să apelăm la ajutor. Strigăm să atragem mai întâi atenția vecinilor, care ne pot auzi vocea, vecinii se grăbesc să ne mediceze și să cheme în ajutor, care la rândul lor apelează toate forțele de poliție. Pentru o singură rană. Cand alarmină sau UMD (Modele moleculare asociate cu deteriorarea) receptorii sunt activați pentru recunoașterea agenților patogeni pe celulele imunității înnăscute, cum ar fi celulele epiteliale (care sunt prima barieră dintre organism și mediu / virus): „Legătura dintre receptori și alarme activează masiv antimicrobianul și pro -funcții inflamatorii ale celulei, de ex. factorul de necroză tumorală (TNF), interleukina 6, 8 și interferonul de tip I (IFN) "- explică el -" citokinele pro-inflamatorii la rândul lor activează și atrag celulele sistemului imunitar înnăscut și adaptativ. Pierzi măsura unui răspuns imun eficient ».
Soluția la „cubul Covid”
De câte ori am jucat faimosul puzzle răsucit? „Cubul Covid” este mult mai complex: dacă luăm în considerare fiecare pătrat care alcătuiește fața cubului fiecare celulă care participă la apărarea corpului nostru și dacă luăm în considerare culoarea fețelor cubului, familia căreia îi aparțin și în baza căreia îi diferențiem, înțelegem de ce soluția puzzle-ului este încă lentă. Este despre coordonând celulele și moleculele astfel încât fiecare față a cubului să contribuie la procesul de vindecare.
„Sperăm să nu fim prea departe de soluție” - conchide el - „a devenit o provocare pe care nu vrem să o pierdem”. Cubul Rubik poate fi rotit în conformitate cu 43.252.003.274.489.856.000 de combinații diferite, dar doar una este cea potrivită. Rubik a dorit să convingă ființele umane că nu există probleme de nerezolvat, dar trebuie să ai curajul de a explora necunoscutul.
Știința și cercetarea o demonstrează. Astăzi mai mult ca oricând.
